Την περίοδο 1935-1936 ταξιδεύει στην Κωνσταντινούπολη, το Παρίσι, τη Ρώμη και τη Νάπολη και το 1938, πραγματοποιεί την πρώτη του ατομική έκθεση στο κατάστημα Αλεξοπούλου της οδού Νίκης στην Αθήνα. Το 1940 επιστρατεύεται και υπηρετεί στο Μηχανικό, ενώ κατά τη διάρκεια της Κατοχής, ιδρύει μια ιδιωτική σχολή ζωγραφικής, όπου φοιτούν νέοι όπως ο Κοσμάς Ξενάκης, ο Μίνως Αργυράκης, ο Νίκος Γεωργιάδης, αλλά και η Ροζίτα Σώκου.
Το 1947 πραγματοποιεί 2 ατομικές εκθέσεις με υδατογραφίες και θεατρικά προσχέδια, το 1950 ταξιδεύει ξανά στο Παρίσι και το 1951, εκθέτει έργα του εκεί αλλά και στο Λονδίνο, το 1953 υπογράφει συμβόλαιο με την γκαλερί Ιόλας της Ν. Υόρκης, το 1958 συμμετείχε στην Μπιενάλε της Βενετίας, το 1967 εγκαταστάθηκε στο Παρίσι και το 1982 εγκαινιάζει το Μουσείο Γιάννη Τσαρούχη στο Μαρούσι, στο σπίτι του, παραχωρώντας την προσωπική συλλογή των έργων του.
Ο Τσαρούχης ασχολήθηκε επίσης με τη θεατρική σκηνοθεσία, τη σκηνογραφία και την ενδυματολογία. Στο έργο του διακρίνεται η προσπάθεια να συνυπάρξουν αρμονικά η παράδοση, τα λαϊκά και λαογραφικά στοιχεία με τις σύγχρονες καλλιτεχνικές τάσεις, θεωρείται ένας από τους σημαντικότερους σύγχρονους Έλληνες ζωγράφους με διεθνή προβολή. Στο έργο του Γιάννη Τσαρούχη εκφράζεται κυρίως η χαρά και το θαύμα της ζωής. Προσπάθησε να ισορροπήσει τις μεγάλες παραδόσεις και να συλλάβει τις αιώνιες καλλιτεχνικές αξίες.
Οι πίνακές του περικλείουν αφομοιωμένα πολλά λαϊκά και λαογραφικά στοιχεία, ιδιαίτερα του λιμένος του Πειραιά. Θεωρείται από τους μεγαλύτερους σύγχρονους Έλληνες ζωγράφους με διεθνή προβολή και ιδιαίτερα στη Γαλλία. Παράλληλα όμως εργάσθηκε και ως σκηνογράφος τόσο σε ελληνικά όσο και σε ξένα θέατρα με μεγάλη πάντα επιτυχία.
Σ΄ αυτόν οφείλεται η καθιέρωση, σχεδόν σε όλες τις σκηνές του ελληνικού κινηματογράφου που γυρίστηκαν σε λαϊκά κέντρα, της παρουσίας του ναύτη είτε σε χορό είτε όχι, θεωρούμενη μάλιστα και απαραίτητη. Το 1977 ανέβασε ο ίδιος τις Τρωάδες του Ευριπίδη σε δική του νεοελληνική απόδοση, με δική του διδασκαλία και σκηνογραφία..
