Οι πληροφορίες για τη ζωή και τις σπουδές του είναι ποικίλες και αλληλοσυγκρουόμενες. Πήρε πιθανότατα τα πρώτα μαθήματα ζωγραφικής στην Αίγυπτο την περίοδο 1894-1895, από τον Γερμανό καλλιτέχνη Karl Wilhelm Diefenbach και το 1895/1896 πήγε στη Βιέννη, όπου ολοκλήρωσε τις σπουδές του στη Βασιλική Ακαδημία Καλών Τεχνών (1897-1903) και στο Ωδείο. Το 1903 ήρθε για πρώτη φορά στην Ελλάδα και την ίδια χρονιά έλαβε μέρος στη «Διεθνή Έκθεση των Αθηνών», στην οποία τιμήθηκε με αργυρό μετάλλιο.
Παραμένοντας πέντε χρόνια στην Ελλάδα, ταξίδεψε σε διάφορα μέρη ζωγραφίζοντας και αγιογραφώντας εκκλησίες. Από το 1909 ως το 1911/1914 έζησε στο Παρίσι, όπου έλαβε μέρος σε διάφορα σαλόνια, μεταξύ των οποίων το «Φθινοπωρινό Σαλόνι» του 1910, όπου το έργο του «Πλαγιά» τιμήθηκε με βραβείο. Επιστρέφοντας στην Ελλάδα εγκαταστάθηκε για ένα διάστημα στην Κέρκυρα, πήρε την ελληνική υπηκοότητα και έγινε μέλος της λογοτεχνικής και καλλιτεχνικής ομάδας «Συντροφιά των Εννιά». Το 1917 ήρθε οριστικά στην Αθήνα και, μαζί με άλλους καλλιτέχνες, ίδρυσε την «Ομάδα Τέχνη».
Το 1919, κατά παραγγελία του «Αττικού Συνδέσμου», αγιογράφησε το ναό του Αγίου Αλεξάνδρου στο Παλαιό Φάληρο. Τον επόμενο χρόνο παρουσίασε στο Ζάππειο μεγάλη αναδρομική έκθεση, για την οποία τιμήθηκε με το «Εθνικόν Αριστείον Γραμμάτων και Τεχνών» και καθιερώθηκε ως ζωγράφος, ξεσηκώνοντας όμως θύελλα αντιδράσεων στους συντηρητικούς ακαδημαϊκούς κύκλους. Το 1934 έλαβε μέρος στη Μπιενάλε της Βενετίας, το 1937 στη Διεθνή Έκθεση του Παρισιού, όπου το έργο του «Μάχη του Ηρακλή με τις Αμαζόνες» κέρδισε το χρυσό βραβείο, ενώ το 1938 οργάνωσε αναδρομική έκθεση στο πλαίσιο της «Μπιενάλε της Βενετίας», όπου το έργο του «Ευαγγελισμός» αγοράστηκε από το Μουσείο της Βενετίας.
Το 1929, με προεδρικό διάταγμα του Αλέξανδρου Παπαναστασίου, του οποίου υπήρξε στενός φίλος, διορίστηκε καθηγητής στη Σχολή Καλών Τεχνών, αφού είχε προηγηθεί μια αποτυχημένη προσπάθεια εκλογής το 1923. Το γεγονός αυτό δημιούργησε εχθρική ατμόσφαιρα με τους συναδέλφους του, ανάμεσα στους μαθητές του όμως υπήρξε πολύ δημοφιλής. Στη Σχολή δίδαξε ως το 1947, οπότε και παραιτήθηκε. Για ένα διάστημα εξακολούθησε να διδάσκει στο εργαστήριό του, από το 1948 όμως κλείστηκε στον εαυτό του και σταμάτησε να έχει ουσιαστική επαφή με τον κόσμο. Είχε προηγηθεί η συμμετοχή του στην «Πανελλήνια» της ίδιας χρονιάς, όπου εξέθεσε την «Αποθέωση του Αθανασίου Διάκου», που ιδιαιτέρως επαινέθηκε και προτάθηκε για το α’ βραβείο και το χρυσό μετάλλιο.
Το γεγονός ότι τελικά δεν του απονεμήθηκαν, σε συνδυασμό με την αποχώρησή του από τη Σχολή και μια μακροχρόνια διένεξη με το Δήμο της Αθήνας για μία παραγγελία δώδεκα πινάκων από το 1940, που τελικά δεν παραδόθηκαν, επέτειναν την απομόνωσή του. Το 1954 του απενεμήθη το παράσημο του «Ταξιάρχη του Βασιλέως Γεωργίου Α’» και το 1965 το παράσημο του «Χρυσού Ταξιάρχη του Φοίνικος», ενώ το 1966 οι μαθητές του οργάνωσαν στο «Αθηναϊκό Τεχνολογικό Ινστιτούτο» έκθεση έργων του από δημόσιες και ιδιωτικές συλλογές, στην οποία όμως ο ίδιος δεν παρέστη.
Ο Παρθένης αποτελεί μία από τις σημαντικότερες μορφές της νεοελληνικής τέχνης, τόσο για το έργο του όσο και για την προσφορά του στη διδασκαλία. Στη ζωγραφική του, που περιλαμβάνει θρησκευτικά θέματα, τοπία, μυθολογικές και αλληγορικές σκηνές, προσωπογραφίες και νεκρές φύσεις, αντλώντας τις εμπνεύσεις του από την αρχαία και τη βυζαντινή τέχνη αλλά και από τα νεότερα ρεύματα-τον ιμπρεσιονισμό και τον μεταϊμπρεσιονισμό, το συμβολισμό και την Art Nouveau-διαμόρφωσε ένα εντελώς ιδιαίτερο και προσωπικό ύφος, με το οποίο μετέφερε σε εικόνες τις ιδέες και τα οράματά του, ανοίγοντας το δρόμο για την ανανέωση της ελληνικής τέχνης.
