Βρίσκεται στη συνοικία Βλαχερνές, ανάμεσα στις υπώρειες του έκτου λόφου και του Κεράτιου Κόλπου. Ο πρώτος ναός οικοδομήθηκε από την αυτοκράτειρα Πουλχερία και το σύζυγό της, αυτοκράτορα Μαρκιανό, μεταξύ των ετών 450 και 453 και ολοκληρώθηκε από τον αυτοκράτορα Λέοντα Α' (βασ. 457-474), που πρόσθεσε το Αγίασμα, το Άγιο Λούσμα, και το παρεκκλήσι της Αγίας Σορού, όπου φυλάσσονταν η Ιερά Εσθήτα και n Τιμία Ζώνη της Θεοτόκου, καθώς και λείψανα αγίων.
Στο πέρασμα των χρόνων, διάφοροι αυτοκράτορες έδειξαν το ενδιαφέρον τους για την Παναγία των Βλαχερνών με δωρεές και νέες οικοδομικές προσθήκες. H Παναγία συνδέεται με τη σωτηρία της Κωνσταντινούπολης από την πολιορκία των Αβάρων και των Σλάβων συμμάχων τους το 626. O λαός απέδωσε τη λύση της πολιορκίας σε θαύμα, καθώς λέγεται ότι έβλεπαν στις επάλξεις τη μορφή της Παναγίας να προστατεύει την Πόλη. Επίσης, το 834, μετά την απόφαση της συνόδου που συγκάλεσε η αυγούστα Θεοδώρα για την αναστήλωση των εικόνων, στις Βλαχέρνες γιορτάστηκε για πρώτη φορά η Κυριακή της Ορθοδοξίας.
Το 944, κατά την παράδοση, σε παρεκκλήσι του ναού τοποθετήθηκε η αχειροποίητη εικόνα του Σωτήρα, το Άγιο Μανδήλιο, που είχε μεταφερθεί από την 'Εδεσσα. H εκκλησία καταστράφηκε ολοσχερώς το 1434 από πυρκαγιά. Μετά την Άλωση, η περιοχή πέρασε στους Οθωμανούς έως το 1867, όταν αγοράστηκε από τη Συντεχνία των Ελληνορθόδοξων Γουναράδων, που έχτισε μικρό ναό. Κατά τη διάρκεια των Σεπτεμβριανών (1955), ο όχλος κατέστρεψε το νάρθηκα και όλα τα ξύλινα μέρη του ναού.
Υπό την ευθύνη του τότε Πατριάρχη, Αθηναγόρα, ο ναός ανοικοδομήθηκε στη σημερινή του μορφή και εγκαινιάστηκε το 1960. H εκκλησία αγιογραφήθηκε το 1964 από τον Ειρήναρχο Κοβά.
