Είναι χτισμένη πάνω στο μεγαλύτερο βράχο του συμπλέγματος και πρώτος οικιστής της θεωρείται ο Αγιορείτης μοναχός Αθανάσιος, ο οποίος την ονόμασε «Μετέωρα». Λόγω αυτού πήραν το ίδιο όνομα και οι υπόλοιποι βράχοι. O μοναχός Αθανάσιος έχτισε ναό αφιερωμένο στην Παναγία (Παναγία της Μετεωρίτισσας Πέτρας). Αργότερα, όταν η μοναχική κοινότητα αυξήθηκε, έχτισε νέο Καθολικό. Δεύτερος κτήτορας της μονής και συνεχιστής του έργου του υπήρξε ο μαθητής του και μετέπειτα μοναχός 'Οσιος Ιωάσαφ, που το 1387-8 οικοδόμησε νέο Καθολικό, στη θέση του παλιού.
Στα μέσα του 16ου αιώνα η μονή γνώρισε ιδιαίτερη άνθηση και με πατριαρχικό σιγίλιο κατοχυρώθηκαν τα προνόμια και η πλήρης ανεξαρτησία της κατά το πρότυπο των μονών του Αγίου 'Ορους: Στα 1544-5 ανεγέρθηκε νέος ναός με νάρθηκα, αφιερωμένος στη Μεταμόρφωση του Σωτήρος, όπου ενσωματώθηκε ως Ιερό Βήμα το παλαιό Καθολικό. H τοιχογράφηση του κυρίως ναού (1552) έγινε με πρωτοβουλία του ηγούμενου Συμεών, ο οποίος έχτισε και την τράπεζα, γι' αυτό ο Συμεών θεωρείται τρίτος κτήτορας της μονής.
Κατά τη δεύτερη δεκαετία του 16ου αιώνα, κατασκευάστηκε ο πύργος και η αρχική κλίμακα ανόδου, μια ξύλινη ανεμόσκαλα προσαρμοσμένη στο βράχο. Το 1572 οικοδομήθηκε το γηροκομείο, το 1789 το παρεκκλήσι των Αγίων Κωνσταντίνου και Ελένης και το 1791 κατασκευάστηκε το ξυλόγλυπτο τέμπλο του Καθολικού. Το 1806 κατασκευάστηκε νέα σειρά κελιών, τα οποία σήμερα έχουν ανακατασκευαστεί. Το 1809 ο Αλή πασάς φυλάκισε τον ηγούμενο Παρθένιο Ορφίδη, γιατί n Μονή του Μεγάλου Μετεώρου, όπως και οι υπόλοιπες, είχε υποθάλψει το κίνημα του ιερέα Θύμιου Βλαχάβα.
Έκτοτε η μοναστική κοινότητα των Μετεώρων γνώρισε την εκδικητική μανία του πασά των Ιωαννίνων και των Τουρκαλβανών. Το Καθολικό, που ανεγέρθηκε στα 1544-5, ακολουθεί τον Αθωνίτικο τύπο. Είναι τετρακιόνιος, σταυροειδής, εγγεγραμμένος με κόγχες, τους λεγόμενους χορούς, και νάρθηκα στη δυτική του πλευρά. Ο ζωγραφικός διάκοσμος της μονής έγινε σε τρεις φάσεις. Από την πρώτη, του 14ου αιώνα, διατηρείται μόνο η σκηνή της Δευτέρας Παρουσίας στην εξωτερική πλευρά του βόρειου τοίχου του παλαιού Καθολικού.
Στη δεύτερη φάση, του 1483, αγιογραφήθηκε το παλαιό Καθολικό, δηλαδή το σημερινό Ιερό Βήμα, με εξαίρεση ορισμένες παραστάσεις οι οποίες ανάγονται στην τρίτη ζωγραφική φάση, αυτής του 1552, που φιλοτεχνήθηκαν και οι τοιχογραφίες του νέου Καθολικού και του νάρθηκα. Οι καλλιτέχνες του ζωγραφικού διάκοσμου είναι ανώνυμοι, ωστόσο η τεχνοτροπία τους αποκαλύπτει τη στενή σχέση τους με την Κρητική Σχολή. Μάλιστα, κατά την επικρατέστερη άποψη, δημιουργός τους ήταν πιθανότατα ο Κρητικός ζωγράφος Τζώρτζης, μαθητής του Θεοφάνη.
Στο Μεγάλο Μετέωρο υπάρχουν τα παρεκκλήσια της Παναγίας της Μετεωρίτισσας Πέτρας, τον Ιωάννη του Προδρόμου, των Αγίων Ισαποστόλων Κωνσταντίνου και Ελένης και τον Αγίου Νεκταρίου. Τα σημαντικότερα κτίσματα είναι η εστία (μαγειρείο), το γηροκομείο και η τράπεζα. Στο σκευοφυλάκιο της μονής σώζονται τα λείψανα των ιδρυτών Αθανάσιου και Ιωάσαφ, αλλά και αγίων, ιερά άμφια των πρώτων μοναχών, αργυρά σκεύη και βιβλιοθήκη με περισσότερους από 500 τόμους.
